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CLORANFENICOL

Identificação do Produto:

Formas Farmacêuticas e Apresentações:

Cápsulas:

Caixa com 10 envelopes com 10 cápsulas

Composição: Cada cápsula contém:
Cloranfenicol (Levógiro) …………………………. 250mg
Excipiente adequado q.s.p 1cápsula

Suspensão Oral:

Caixa com 50 frascos com 50mL

Composição: Cada mL da suspensão contém:
Palmitato de Cloranfenicol ………………………… 25mg
Veículo adequado q.s.p 1mL

Informações Técnicas:

O Cloranfenicol está disponível em duas formas para administração oral: o próprio medicamento na forma ativa, e a base do medicamento inativa (que é utilizado para preparar uma solução oral). A hidrólise da ligação éster do palmitato de Cloranfenicol é rápida e quase completamente realizada pelas lipases pancreáticas no duodeno, sob condições fisiológicas normais.

Farmacocinética:

O Cloranfenicol é absorvido pelo trato gastrintestinal, e concentrações máximas de 10 a 13mg/mL ocorrem dentro de 2 a 3 horas após a administração de uma dose de 1 g. Nos pacientes com doença gastrintestinal e nos neonatos, a biodisponibilidade do Cloranfenicol é maior que a do palmitato de Cloranfenicol, provavelmente devido à hidrólise incompleta do último.

Não está claro onde ocorre a hidrólise do Cloranfenicol in vivo, mas as esterases do fígado, rins e pulmões podem estar envolvidas neste processo. O succinato de Cloranfenicol propriamente dito, é rapidamente absorvido do plasma pelos rins. Este clearance renal do pró-fármaco, pode afetar a biodisponibilidade total do Cloranfenicol, porque 20 a 30% da dose podem ser excretados antes que ocorra a hidrólise. A função renal deficiente dos neonatos e outros estados de insuficiência renal provocam um aumento das concentrações plasmáticas do Cloranfenicol e do succinato de Cloranfenicol. Observou-se uma diminuição da atividade da esterase em neonatos e lactentes. Este fato causa um aumento do período de tempo que o Cloranfenicol ativo no plasma leva para alcançar as concentrações máximas (em torno de 4 horas) e a um período maior dentro do qual pode ocorrer a depuração renal do succinato de Cloranfenicol.

O Cloranfenicol se distribui bem nos líquidos corporais, atingindo com rapidez níveis terapêuticos no LCR, onde os valores são cerca de 60% daqueles encontrados no plasma (faixa de 45 a 99%) na presença ou ausência de meningite. Na realidade, o medicamento pode se concentrar no tecido cerebral. O Cloranfenicol está presente na bile, é secretado no leite materno e atravessa a barreira placentária rapidamente. Ele também penetra no humor aquoso após aplicação subconjuntival.

A principal via de eliminação do Cloranfenicol é o fígado, onde ele é metabolizado em um glicuronídio inativo. Este metabólito, assim como o Cloranfenicol propriamente dito, é excretado na urina através do processo de filtração e secreção. Durante um período de 24 horas, 75 a 90% de uma dose administrada por via oral são excretados desta forma, e cerca de 5 a 10% se encontram na forma biologicamente ativa. Os pacientes com cirrose hepática têm um depuração metabólica diminuída e a dosagem do medicamento deve ser ajustada para estes indivíduos.

A meia-vida do Cloranfenicol foi correlacionada às concentrações plasmáticas de bilirrubina. Cerca de 50% do Cloranfenicol ligam-se às proteínas plasmáticas. Esta ligação encontra-se reduzida nos pacientes cirróticos e nos neonatos. A meia-vida da substância ativa (4 horas) não se altera significativamente nos pacientes com insuficiência renal, quando comparada à dos pacientes com função renal normal. Ainda assim, doses plenas de Cloranfenicol devem ser dadas a fim de alcançar concentrações plasmáticas terapêuticas da substância ativa, em caso de uremia. A extensão na qual a hemodiálise remove o Cloranfenicol do plasma parece não ser suficiente para justificar um ajuste da dosagem. Entretanto, quando os pacientes que estão passando por um processo de diálise apresentarem outras complicações, como cirrose, a depuração proporcionada pela diálise pode tornar-se importante. Nestes casos, é melhor que a dose de manutenção seja administrada no final da hemodiálise para minimizar este efeito. A variabilidade dos parâmetros de metabolismo e farmacocinética do Cloranfenicol em neonatos, lactentes e crianças necessita de uma observação contínua das concentrações do medicamento no plasma, principalmente quando fenobarbital, fenitoína ou rifampicina estiverem sendo administrados concomitantemente.

Ação Farmacológica:

O Cloranfenicol é um antibiótico clinicamente usado em infecções graves causadas por organismos comprovadamente suscetíveis ao fármaco. Portanto, o teste de sensibilidade é essencial para a indicação do Cloranfenicol, devido à sua alta toxicidade.
In vitro, o Cloranfenicol exerce efeito bacteriostático em bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, riquétsias, linfogranuloma e vibrião colérico, sendo particularmente efetivo para Salmonella typhi e Haemophilus influenzae.

Indicações:

Em infecções causadas por Samonella typhi: o Cloranfenicol é o fármaco de escolha, não sendo recomendada para tratamento de rotina de estado tifóide. Infecções graves causadas por: Salmonella sp, H. influenzae especialmente em infecções das meninges, rickettsia, linfogranuloma do grupo Psittacosis, várias bactérias Gram-negativas causadoras de bacteremia , meningites e outras infecções por Gram-negativas. Infecções por anaeróbios e Brucelose. Febre tifóide e outros tipos de infecções por Salmonelas.

Contra-Indicações:

O Cloranfenicol está contraindicado em indivíduos com estória prévia de hipersensibilidade e reações tóxicas aos componentes do fármaco. Devendo ser evitado também em tratamentos de infecções triviais.

Precauções:

Após a administração deste medicamento podem ocorrer sérios riscos fatais de discrasias sangüíneas, como: anemia aplástica, anemia hipoplástica, trombocitopenia e granulocitopenia. Portanto deve-se evitar tratamentos prolongados com este fármaco.

Para melhor tratamento com o Cloranfenicol, deve-se realizar um estudo hematológico para detectar alterações como: leucopenia, reticulocitopenia, granulocitopenia. Este estudo pode prevenir também a depressão medular, assim como o desenvolvimento da anemia aplástica.

Reações Adversas:

A principal reação adversa do Cloranfenicol é a síndrome cinzenta que se caracteriza por ser uma infecção fatal em recém-nascidos. Ocorre em gestantes que fazem uso do medicamento durante a gestação e em bebês com menos de três meses de idade.
Os sintomas podem aparecer após três ou quatro dias de início do tratamento com o Cloranfenicol, e ocorrem nessa ordem : distensão abdominal, emese ocasional, progressiva palidez cianótica, colapso vasomotor frequentemente acompanhado de respiração irregular e morte.

O Cloranfenicol inibe a síntese de proteínas da membrana mitocondrial interna que são sintetizadas na mitocôndria, provavelmente atravéz da inibição da peptidiltransferase ribossômica. Isto inclui subunidades da citocromo-oxidase, ubiquinonacitocromo redutase e ATPase responsável pela transferência de prótons. A maioria das reações de toxicidade observada com o uso deste medicamento pode ser decorrente destes efeitos.

Reacões de hipersensibilidade: Embora relativamente raras, erupções cutâneas maculares ou vesiculares ocorrem como reação de hipersensibilidade ao Cloranfenicol. Febre pode aparecer simultaneamente ou ser a única manifestação. Angioedema é uma complicação rara. Reações de Jarisch-Herxheimer foram observadas logo após a instituição de Cloranfenicol para o tratamento da sífilis, brucelose e febre tifóide.

Toxicidade hematológica: O efeito colateral mais importante do Cloranfenicol é sobre a medula óssea. O Cloranfenicol afeta o sistema hematopoiético de duas formas: através de um efeito tóxico relacionado à dose que se manifesta por anemia, eucopenia ou trombocitopenia e através de uma resposta idiossincrática manifestada por anemia aplástica, o que em muitos casos leva à pancitopenia fatal. A resposta tardia não está relacionada à dose. Parece ser mais comum em indivíduos que se submeteram à terapia prolongada e especialmente naqueles que usaram o medicamento em mais de uma ocasião. A pancitopenia aparece em gêmeos idênticos, sugerindo uma predisposição genética. Embora a incidência da reação seja baixa (uma em aproximadamente 30.000), a taxa de mortalidade é elevada quando a aplasia da medula é completa e há um risco maior de ocorrer leucemia aguda naqueles que se recuperaram. Uma compilação de 576 casos de discrasia sangüínea rovocada pelo Cloranfenicol indicou que a anemia aplástica foi o tipo de alteração sangüínea mais freqüente, contribuindo com cerca de 70% dos casos; anemia hipoplástica, agranulocitose, trombocitopenia e inibição da medula óssea contribuem para o restante.

Entre os pacientes com pancitopenia, a sobrevida aparentemente não se relaciona com a dose de Cloranfenicol ingerida. Todavia, quanto maior o intervalo entre a última dose de Cloranfenicol e o aparecimento do primeiro sinal de discrasia sangüínea, maior a taxa de mortalidade; quase todos os pacientes, nos quais este intervalo foi superior a dois meses, morreram. Constatou-se a ausência de relatos de casos de anemia aplástica após a administração parenteral de Cloranfenicol e sugeriu-se que a absorção de um produto tóxico, oriundo da degradação no trato gastrintestinal, poderia ser a etiologia. Mais tarde, poucos casos de anemia aplástica foram descritos em pacientes que receberam o Cloranfenicol por via parenteral.

Entretanto alguns destes pacientes receberam também outros medicamentos, sabidamente provocadores de alterações na medula óssea (fenilbutazona e utetimida). Por conseguinte, esta consideração continua sem base. Formula-se a hipótese de que a característica estrutural do Cloranfenicol responsável pela anemia aplástica seria o grupo nitro, o qual pode ser metabolizado por bactérias intestinais em um intermediário tóxico. Entretanto, o mecanismo biológico exato ainda não foi elucidado.

O risco de anemia aplástica, não contra-indica o emprego de Cloranfenicol nas situações em que haja necessidade; todavia, enfatizamos que o medicamento nunca deve ser usado em enfermidades que possam ser rápida, segura e eficazmente tratadas com outros agentes antimicrobianos ou em situações indefinidas.

Um segundo efeito tóxico hematológico do Cloranfenicol, relacionado à dose, é uma supressão eritróide comum e prognóstica (reversível) da medula óssea, que se deve, provavelmente, à sua ação inibitória sobre a síntese protéica mitocondrial. O resultado é a captação do 59Fe pelos normoblastos e a incorporação deste isótopo ao radical heme. O quadro clínico é caracterizado inicialmente por reticulocitopenia, que ocorre em 5 a 7 dias após o inicio da terapia, seguida por diminuição da hemoglobina, um aumento do ferro plasmático, vacuolização citoplasmática das formas eritróides precoces e precurssores dos granulócitos e normoblastose com um desvio para as formas precoces de eritrócitos. Também pode ocorrer leucopenia e trombocitopenia. A incidência e a gravidade desta síndrome estão relacionadas à dose. Ocorre regularmente quando os níveis plasmáticos são iguais ou superiores a 25mg/mL e é observada durante o uso de doses maciças de Cloranfenicol, tratamento prolongado ou ambos. Observou-se que a supressão da medula óssea relacionada à dose progride, para aplasia fatal, mas isto não pode ser previsto. Alguns pacientes que desenvolveram hipoplasia crônica da medula óssea após o tratamento com o Cloranfenicol, desenvolveram em seguida leucemia mieloblástica aguda.

Freqüentemente, a administração de Cloranfenicol na presença de doença hepática, resulta em diminuição da eritropoiese. Este efeito é mais intenso quando ascite e icterícia estão presentes. Cerca de um terço dos pacientes com insuficiência renal grave apresenta o mesmo tipo de reação.

Efeitos tóxicos e irritativos: Náuseas, vômitos, paladar desagradável, diarréia e irritação perineal podem se seguir à administração oral de Cloranfenicol. Entre os efeitos tóxicos raros induzidos por este antibiótico estão visão turva e parestesias digitais. Neurite ótica acontece em 3 a 5% das crianças portadoras de mucoviscidose que tomam Cloranfenicol. Há perda simétrica de células ganglionares da retina e atrofia das fibras do nervo ótico.

Toxicidade fatal pelo Cloranfenicol pode ocorrer em recém-nascidos, especialmente em prematuros, quando expostos a quantidades excessivas do medicamento. A enfermidade, a síndrome do bebê cinzento, geralmente começa 2 a 9 dias após o início do tratamento. As manifestações nas primeiras 24 horas são vômitos, recusa à sucção, respiração irregular e rápida, distensão abdominal, períodos de cianose e fezes líquidas de coloração esverdeada. Todos os recém-natos ficam gravemente doentes no primeiro dia e, nas 24 horas seguintes, desenvolvem flacidez, uma coloração acinzentada e hipotermia. Observou-se acidose metabólica como um sinal precoce da síndrome do bebê cinzento, principalmente nos pacientes com doença hepática.

Uma condição similar à síndrome cinzenta também foi observada em adultos que receberam acidentalmente quantidades excessivas do medicamento. Alterações potencialmente reversíveis na função miocárdica também foram notadas. A morte ocorreu em cerca de 40% dos pacientes. Em geral, aqueles que se recuperam não apresentam seqüelas.

Aparentemente dois mecanismos são responsáveis pela toxicidade do Cloranfenicol em neonatos: 1) falha da conjugação do antibiótico ao ácido glicurônico, devido à atividade inadequada da glicuroniltransferase hepática, que é característica das primeiras 3 a 4 semanas de vida; e 2) excreção inadequada do antibiótico não-conjugado no recém-nascido. No momento do início da síndrome clínica, os niveis plasmáticos de Cloranfenicol, costumam exceder 100 mg/mL, embora possam estar tão baixos quanto 75 mg/mL.

Concentrações plasmáticas excessivas do conjugado glicuronídio também se acham presentes, apesar da baixa taxa de formação, porque a secreção tubular, a via de eliminação deste composto, é pouco desenvolvida no neonato. Crianças com 2 semanas de vida, ou mais jovens devem receber uma dose diária de Cloranfenicol não superior a 25mg/Kg de peso corporal; após esta idade, crianças a termo podem receber doses diárias superiores a 50mg/kg. Os efeitos tóxicos não foram constatados quando até 1 g foram administrados a cada duas horas, a mulheres em trabalho de parto.

Interações Medicamentosas:

O Cloranfenicol inibe de forma irreversível as enzimas citocromo P450 microssomais hepáticas e, por conseguinte, pode prolongar a meia-vida dos medicamentos que são metabolizados por este sistema. Entre estes medicamentos estão o dicumarol, a fenitoína, a Clorpropamida e a tolbutamida. Toxicidade grave e morte ocorreram devido a falha no reconhecimento destes efeitos. Da mesma maneira, outros medicamentos podem alterar a eliminação do Cloranfenicol. A administração crônica de fenobarbital ou a administração aguda de rifampicina, reduz a meia-vida do antibiótico, presumivelmente por indução enzimática e pode resultar em níveis sub-terapêuticos do medicamento.

Posologia:

A maioria dos microorganismos são suscetíveis ao Cloranfenicol em concentrações entre 5 e 20 µg/mL. A dosagem de 50mg/kg/dia dividida em quatro doses em intervalo de seis horas é geralmente suficientemente eficaz. Em certas circunstâncias, como em bebês prematuros, recém-nascidos e pacientes com disfunção renal ou hepática, não se deve administrar essa dose.
Adultos e Crianças podem receber 1 a 2 cápsulas em intervalo de seis horas, em casos excepcionais pacientes com infecções moderadamente resistentes pode-se requerer um aumento na dosagem. Recém-nascidos devem receber metade da dose para adultos.

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